围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是一种常见于60岁以上手术患者的术后并发症，其包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）及术后神经认知障碍（PNCD），发生率可达到10%-40%。PND会导致住院时间延长、护理成本增加及长期功能障碍，目前尚缺乏FDA批准的有效预防或治疗方案。

研究表明，肠道菌群-脑轴可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发中枢神经系统的炎症反应。其中，补体系统中的C3/C3aR通路在神经炎症中的作用逐渐受到关注，但其在老年PND中的具体机制尚不明确。此外，作为衰老相关“逆龄因子”的血小板因子4（PF4），在调控神经炎症方面的潜力也仍待探索。

本研究团队通过外源性干预C3通路，采用强效选择性C3抑制剂CR2-crry，全面评估其在术后神经保护中的作用，并结合重组PF4的补充实验，深入揭示补体与“逆龄因子”在PND中的交互机制。在一项随机双盲的临床研究中，研究人员对40名≥60岁的口腔癌根治术患者进行了干预，给予不同类型的β-内酰胺抗生素，监测其术后认知表现及PNCD发生率。

初步结果显示，使用ceftriaxone组的PNCD发生率在术后30天和180天显著低于cefazolin组，且ceftriaxone也有效抑制了术后血清C3水平的升高，保持了较高的血小板计数和PF4水平。相关分析表明，C3水平与认知评分呈负相关，PF4水平与认知评分呈正相关，提示ceftriaxone可能通过“抑制C3和维持PF4”的双重机制，降低老年患者术后神经认知障碍的风险，为PND的干预提供了重要的靶点。

在进一步的老年小鼠PND模型实验中，研究人员观察到术后神经炎症的细胞级别协同反应，星形胶质细胞和小胶质细胞的活化与补体C3的表达密切相关。术后第1天，星形胶质细胞首先激活，并上调C3的表达。到第3天，小胶质细胞的活化显著增强，表明C3/C3aR通路在PND相关的神经炎症中发挥了重要角色。

基于这一发现，研究团队进一步验证了通过靶向C3抑制剂CR2-crry是否能逆转手术后病理进程。研究结果表明，CR2-crry在术后有效抑制了相关的炎症标志物表达，同时对认知功能产生了显著的保护效果，这为临床治疗提供了新的思路。

值得注意的是，研究还进一步聚焦于PF4，发现其在术后与神经损伤的关系密切。老年小鼠在术后展现出显著的血小板减少和PF4水平下降，而在C3基因敲除小鼠中，这一变化明显得到缓解。补充重组PF4后，老年小鼠的认知功能得到全面恢复，脑内炎症因子IL-6和TNF-α水平也随之降低，进一步证明了PF4对炎症反应的“反击”作用。

总之，本研究首次系统地阐述了补体C3/C3aR通路在PND中的作用，不仅促进了神经炎症和胶质细胞活化，还通过影响血小板功能和PF4分泌，加重了认知功能受损。因此，PF4作为一种可穿透血脑屏障的因子，在术后补充可有效阻断病理级联，从而为围手术期神经保护提供了新的临床转化潜力。我们期待尊龙凯时在这一领域的持续创新与突破，为科学研究带来更多高质量的技术支持和服务。