尊龙凯时将带您深入了解癫痫这一常见的慢性神经系统疾病。约三分之一的患者对抗癫痫药物（ASMs）无反应，特别是对颞叶癫痫（TLE）患者而言，这一情况更为突出。TLE作为最常见的耐药性癫痫类型，其发病机制与兴奋性和抑制性神经传递的失衡密切相关。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的过度激活被认为是癫痫发作的重要机制，但直接抑制NMDAR的药物往往伴随严重副作用，因此，寻找新的治疗靶点和低毒高效的药物成为了研究的重心。

在2025年6月2日，中国医学科学院基础医学研究所许琪研究员团队在《Nature Chemical Biology》发表了一项重要研究，题为“Pharmacological inhibition of PSPH reduces serine levels and epileptic seizures”。该研究通过对TLE患者、动物模型以及原代星形胶质细胞进行代谢组学、蛋白质组学和磷酸化修饰组学等多学科交叉研究，深入探讨了磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）在癫痫中的作用，筛选出了一种有效的PSPH抑制剂——Z218484536，为难治性癫痫患者带来了新希望。

研究亮点

这项研究的创新点在于首次发现PSPH是调控星形胶质细胞L-丝氨酸合成的关键酶，其抑制能显著降低D-丝氨酸水平，从而抑制癫痫发作。在动物模型中，Z218484536的抗癫痫效果得到了验证，且通过药代动力学和细胞毒性实验，证实了其具有良好的安全性和耐受性。

机制解析

研究揭示了“丝氨酸穿梭”通路在癫痫中的作用，星形胶质细胞通过释放L-丝氨酸调节D-丝氨酸水平，进而影响NMDAR激活。这一发现为靶向代谢通路的抗癫痫治疗提供了新的思路。

D-丝氨酸的关键作用

研究表明，D-丝氨酸在KA诱导的急性癫痫中发挥重要作用，降低其水平能够显著抑制癫痫发作。通过D-氨基酸氧化酶（DAAO）降解D-丝氨酸可以几乎完全阻止急性癫痫发作，显示出D-丝氨酸不可或缺的作用。

PSPH和L-丝氨酸的调控

PSPH在L-丝氨酸合成中的核心作用得到了确认。敲除PSPH会显著降低海马区L-丝氨酸水平，同时其在癫痫患者及模型小鼠的表达异常升高。研究发现，通过遗传操作调控PSPH的表达，可以有效影响癫痫发作的严重程度。

新型PSPH抑制剂Z218484536的鉴定

在高通量虚拟筛选中，新型小分子PSPH抑制剂Z218484536被鉴定出来，其具有良好的药代动力学特征，能显著抑制癫痫发作，并在小鼠和食蟹猴模型中展现出良好的安全性。这一化合物的发现为癫痫治疗开辟了新路径。

结论总结

综上所述，D-丝氨酸及其前体L-丝氨酸在TLE中扮演关键角色。PSPH被确认为一个具有潜力的抗癫痫靶点，而新的PSPH抑制剂Z218484536对于TLE的治疗显示出良好前景，为难治性癫痫患者带来了新希望。

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