在炎症性疾病的研究领域，衣康酸（Itaconate）被视为一种颇具潜力的抗炎代谢物。迄今为止，其免疫调节功能的探讨主要依赖于对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的研究。发现衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的生成，并干扰NLRP3炎症小体的激活，因此被认为是多种炎症性疾病（包括脓毒症、肺纤维化及COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究往往忽略了组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））在体内独特微环境中的反应机制，这些细胞在宿主防御和维护肺组织稳态中具有核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更加依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并且其功能受到肺泡低葡萄糖环境等因素的严格调控。

2025年6月，由同济大学附属东方医院的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。该研究通过代谢组学、单细胞测序等技术揭示了衣康酸能够促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。研究指出，肺泡微环境是造成这种差异的关键因素：将BMDMs移植至肺泡腔中后，它们对衣康酸的反应发生逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效应，这与天然衣康酸在作用机制上形成鲜明对比。体内外实验证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示其临床应用前需在不同组织驻留巨噬细胞中进行系统评估。

在研究设计方面，采用基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，气管内注射LPS诱导急性肺损伤。结合气体和单细胞测序技术，研究初步考察了LPS如何通过Toll样受体4（TLR4）激活来诱导AMs中IRG1的表达，发现在小鼠肺中分离的AMs经过LPS刺激后，Irg1的mRNA水平较对照组升高约300倍。

进一步的RNA测序结果表明，Irg1是LPS激活AMs中诱导最显著的基因之一。实验结果显示，LPS刺激可诱导IRG1表达，且AMs在LPS刺激后胞内及培养上清液中的衣康酸含量显著增加，分泌水平接近BMDMs的两倍。

基于AMs在LPS刺激后的表现，研究进一步探索衣康酸在这些细胞中是否具备免疫调节的抗炎作用。研究发现，衣康酸对BMDMs可抑制IL-6、IL-12等促炎因子的产生，而在AMs中则呈现出剂量依赖性的促进作用，且对TNF-α水平无明显影响。细胞活力检测显示，衣康酸对这两种细胞均不具毒性。RNA-seq分析进一步证实，衣康酸处理的AMs中IL-6、IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的基因表达显著上调，基因集富集分析（GSEA）显示，衣康酸处理与AMs的细胞因子活性及免疫反应通路显著相关，从而证实其在AMs中的促炎效应。

上述研究结果表明，衣康酸在肺泡巨噬细胞中促进了包括IL-1β与IL-18在内的多种炎性因子以及趋化因子的激活，同时影响了IFN-β信号通路。此外，与以往研究中所表现出的抑制BMDMs中NLRP3炎症小体激活的情况迥然不同，衣康酸在AMs中却能剂量依赖性地促进IL-1β的释放。

为探究衣康酸在AMs中诱导促炎反应的机制，研究人员探讨了NRF2（衣康酸调控的经典靶点之一）、GSDMD（细胞焦亡过程中的关键蛋白）、以及SDH（琥珀酸脱氢酶）的作用，结果表明，衣康酸在Nrf2⁻/⁻ AMs中仍然能够促进IL-6和IL-12的表达及NLRP3的活化。值得注意的是，衣康酸作为与琥珀酸、富马酸、丙二酸结构相似的代谢物，能够竞争性结合并抑制SDH的活性。

研究结果强调了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的重要调控作用。在离体培养的AMs逐渐丧失对衣康酸的响应能力，同时将BMDMs移植至肺泡后，其反应模式由抑炎转为促炎，这一现象表明肺泡微环境能够重塑巨噬细胞对衣康酸的应答特性，使其表现出组织特异性反应。

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体的活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥的促炎作用，显示了与BMDMs中的抗炎作用截然相反的免疫调节特性。这一发现为探讨肺泡微环境调控巨噬细胞代谢的机制提供了新的视角，也为未来的临床治疗提供了新的思路。

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